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Resistencia a betalactámicos
El principal mecanismo de resistencia a betalactámicos en Enterobacterales es la producción de betalactamasas.
El mecanismo de acción de estas enzimas consiste en hidrolizar el anillo betalactámico de los antibióticos, uniéndose a este mediante un enlace no covalente. Al hidrolizar el anillo, el antibiótico betalactámico pierde sus propiedades y es incapaz de unirse a su sitio blanco, las PBPs. Estas proteínas son esenciales por su actividad de peptidasas en el ensamblaje final del peptidoglicano, componente principal de la pared celular.
Los genes que codifican estas enzimas pueden encontrarse en el cromosoma bacteriano o en plásmidos y se producen de manera constitutiva o inducible.
Clasificaciones
Atendiendo
a su estructura molecular, se conocen cuatro grupos de betalactamasas (A, B, C
y D). La actividad enzimática depende de un residuo de serina en las clases A,
C y D, y de uno o dos iones de zinc en la clase B, por lo que estas últimas se
denominan también metalobetalactamasas. Por otra parte, las betalactamasas se
pueden clasificar atendiendo a su capacidad para hidrolizar distintos sustratos
y a su inhibición por diferentes compuestos en tres grupos funcionales: 1, 2 y
3. Si se consideran aspectos clínicos, las enzimas de mayor interés en
enterobacterias corresponden a tres grupos: BLEE, enzimas de clase C y
carbapenemasas.
BLEE (betalactamasas de espectro extendido).
Enzimas clase A: Son enzimas producidas por bacilos Gram negativos fundamentalmente enterobacterias, con más frecuencia por E. coli y Klebsiella pneumoniae.
El perfil de multiresistencia antibiótica que expresan estas cepas ocasiona, especialmente, en el ámbito hospitalario, un problema terapéutico de notables dimensiones, ya que las BLEE confieren resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y al aztreonam y las cepas con estas enzimas, con frecuencia expresan también resistencia a otros grupos de antimicrobianos, incluidos los aminoglucósidos, quinolonas y cotrimoxazol. Los genes que codifican las BLEE y los que codifican la resistencia a otros antimicrobianos, pueden residir en el mismo plásmido conjugativo y se transmiten juntos de un microorganismo a otro, confiriendo el perfil de resistencia antibiótica múltiple. Esto permite la amplia distribución de la resistencia a los antibióticos y afecta seriamente los tratamientos.
Actualmente, diversas investigaciones han demostrado que un (38,80%) de K. pneumoniae y un (19,23%) de E. coli son productoras de BLEE.
Carbapenemasas
Betalactamasa con actividad carbapenemasa de clase A: Presentan un residuo de serina en su sitio activo. Se caracterizan por la capacidad para hidrolizar carbapenémicos, cefalosporinas, penicilinas y aztreonam, y han sido identificadas en enterobacterias y en bacilos gramnegativos no fermentadores.
Las principales carbapenemasas de clase A corresponde a:
- SME, por "Serratia marcescens enzyme"
- GES, por ""Guiana extended spectrum"
- KPC, por "Klebsiella pneumoniae carbapenemase"
La amenaza que representan las bacterias productoras de carbapenemasas queda manifestada en los informes entregados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Sí, en el año 2014, la OMS informó que las cepas de K. pneumoniae resistentes a carbapenémicos se han diseminado mundialmente y que el principal mecanismo de resistencia es la enzima KPC.
Betalactamasas con actividad carbapenemasa de clase B: Degradan carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, pero no monobactámicos por un mecanismo dependiente de Zn2+.
Las principales metaloenzimas corresponde a:
- VIM
- GIM
- SIM
- NDM
Han sido descritas en Bacillus cereus, Aeromonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y enterobacterias.
Betalactamasas con actividad carbapenemasa de clase D: Se conocen genéticamente como oxacilinasas porque hidrolizan in vitro este compuesto más eficientemente que las enzimas de las clases A o C.
Estructuralmente, son un grupo heterogéneo de betalactamasas que pueden comportarse como penicilinasas, betalactamasas de espectro extendido y carbapenemasas. Salvo excepciones, no se inhiben con ácido clavulánico, tazobactam o sulbactam.
Estas enzimas han sido identificadas en P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y enterobacterias.
En Enterobacterales, la carbapenemasa más relevante de entre las oxacilinasas es OXA-48 y OXA-181.
Betalactamasas de clase molecular C, AmpC
Las β-lactamasas clasificadas como AmpC son enzimas con serinas en el sitio activo y funcionan principalmente como cefalosporinasas.
Incluyen tanto enzimas AmpC codificadas por genes cromosómicos como variantes codificadas por plásmidos.
Las enzimas de clase C pueden degradar penicilinas y cefalosporinas como cefotaxima y ceftazidima y aunque no hidrolizan los carbapenémicos de forma eficaz.
En los últimos años se ha observado una mayor diseminación de estas enzimas en K. pneumoniae, E. coli y Salmonella spp codificadas en plásmidos de multirresistencia.
En muchos organismos Gram negativo, la expresión de los genes ampC cromosomales es baja, pero inducible en respuesta a algunos estímulos. Otros organismos, como Escherichia coli, presentan un gen ampC cromosomal que se expresa de manera constitutiva. Sin embargo, recientemente se ha descrito la transferencia horizontal de los genes ampC desde Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Morganella morganii y otros, hacia especies como E. coli, Klebsiella pneumoniae y Salmonella ssp, a través de plásmidos que acarrean los componentes para esta inducción.
Dentro de las AmpC plasmídicas existen distintas familias descritas, donde las que destacan son ACC, FOX, MOX (dentro de estas tipo CMY), DHA, CIT y EBC. Estas confieren resistencia a penicilinas, oxyminocefalosporinas, cefamicinas y aztreonam de manera variable. (ACC-1 no presenta resistencia a cefamicinas).
Sistema de expresión y represión del gen ampC
La expresión de estas es regulada por un complejo sistema molecular relacionado con el reciclaje del peptidoglicano. En este los productos de degradación del peptidoglicano (1,6 amp) actúan como molécula señal del activador transcripcional AmpR, induciendo la expresión del gen ampC y por ende, de la enzima AmpC que ejerce su efecto hidrolítico sobre los betalactámicos para los cuales tiene acción. Por otro lado, el sistema represor los residuos 1,6 amp son clivados por la enzima AmpD, que es una amidasa citoplasmática, hasta ácido 1,6 anhidromurámico y péptidos. Estos últimos son procesados hasta tripéptidos y son reusados formando el precursor de la pared celular, el cual al unirse con el activador transcripcional AmpR, lo bloquea, reprimiendo la transcripción del gen ampC. Las resistencias ocurren por el desarrollo de mutaciones en AmpD, que evitan la represión y estimulan la inducción de AmpC.
Figura:
- Antibiótico actuando sobre la pared bacteriana.
- Productos de degradación de peptidoglicanos (1,6 amp).
- Permeasa transmembrana AmpG, permite la entrada de 1,6 amp.
- 1,6 amp ingresan al citoplasma y se unen a AmpR, induciendo la producción de AmpC. 5) Enzima AmpC.
Figura:
- Antibiótico
actúa sobre la pared bacteriana.
- Formación
de productos de degradación de peptidoglicanos (1,6 amp).
- Permeasa
transmembrana AmpG, permite el ingreso de 1,6 amp.
- Se
puede inducir la producción de AmpC mediante la unión de 1,6 amp a AmpR.
- En presencia de la enzima AmpD se produce represión de la síntesis de AmpC.
- Degrada
los 1,6 amp y forma UDP, que se une a AmpR, bloqueando este y, por lo tanto,
reprimiendo la síntesis de AmpC.
