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Resistencia a aminoglucósidos
Aminoglucósidos:
Los aminoglucósidos son medicamentos antibióticos cuya actividad antibacteriana es fundamentalmente contra bacilos gramnegativos aerobios y micobacterias. Su espectro terapéutico es muy amplio, sin embargo, debido a su potencial nefrotoxicidad y ototoxicidad se limitó su uso.
La acción de los aminoglucósidos comprende una interacción inicial con la superficie externa de la membrana celular bacteriana, transporte a través de la membrana interna y, finalmente, la unión a la subunidad 30S de los ribosomas, que inhibe la síntesis de proteínas, conduciendo finalmente a la muerte del microorganismo.
En bacterias gramnegativas, los residuos de la molécula de aminoglucósido cargada positivamente se unen a los residuos del lipopolisacárido (LPS) con carga negativa, a las cabezas polares de los fosfolípidos y a proteínas de la membrana externa.
La mayoría de las especies de Enterobacterales , son naturalmente sensibles a los aminoglucósidos, con las excepciones de Providencia stuartii y Serratia marcescens en cuyo cromosoma se encuentran los genes aac(2′)-Ia y aac(6′)-Ic, respectivamente. AAC(2′) confiere resistencia a gentamicina, tobramicina, netilmicina y neomicina, mientras que la enzima AAC(6′) confiere solo una leve resistencia a tobramicina.
El comportamiento de un aminoglucósido frente a una Enterobacteria depende, como mínimo, de 5 factores:
a) La difusión pasiva a través de la membrana externa
b) El transporte activo a través de la membrana interna
c) La afinidad del aminoglucósido por su diana (una proteína ribosómica)
d) La metilación de la unidad 16S del RNA ribosómico,
e) La presencia de enzimas inactivantes
Presencia de enzimas inactivantes :
El mecanismo más importante de resistencia a los aminoglucósidos sigue siendo la inactivación enzimática. Se han descrito 3 tipos de enzimas: las acetiltransferasas (AAC) que acetilan un grupo amino del antibiótico, las fosfotransferasas (APH) que fosforilan un grupo hidroxilo y, finalmente las nucleotidiltransferasas (ANT) que adenilan también un grupo hidroxilo, anulando así su efecto antibacteriano
Figura
Aminoglucósidos representativos y sitios de modificación por las enzimas AAC, ANT y APH. En uno de los sustratos se muestra un ejemplo de cada tipo de modificación. El cuadrado y el óvalo en las posiciones 2′ y 6″ en paromomicina indican que aunque esta molécula está preferentemente acetilada en la posición 1, 1,2′-di- N -acetilparomomicina y 1,6″-di- N -acetilparomomicina también están encontrados como productos de la reacción enzimática AAC(3)-X puede catalizar la acetilación en el grupo amino 3'' en arbekacina y amikacina
La metilación de la unidad 16S del RNA ribosómico:
- La modificación ribosómica como causa de resistencia a aminoglucósidos puede deberse a alteraciones en las proteínas del ribosoma o —más importante por su frecuencia— a la modificación de sitios específicos en el 16SrRNA por metil-transferasas (metilasas) de codificación plasmídica37. Hay dos grandes familias de estas metilasas: N7-G1405 (ArmA y variantes de Rmt) y N1-A1408 (NmpA). Las dos familias inactivan los aminoglucósidos de interés clínico (gentamicina, tobramicina, amikacina, e incluso plazomicina), ocasionando resistencia de alto nivel, y se diferencian entre sí por inactivar o no otros compuestos que raramente se usan en la práctica clínica actual
- armA es uno de los genes 16S-RMTasa más frecuentes junto con rmtB , y está ampliamente distribuido en Enterobacteriaceae
Otros factores que suman a la resistencia:
- Las mutaciones que afectan la difusión pasiva a través de la membrana externa, porinas o estructura del polisacárido, conllevan a la vez una resistencia cruzada con otras familias de antimicrobianos; mutaciones que afectan el transporte activo a través de la membrana interna se han descrito principalmente en E. coli y Pseudomonas aeruginosa, y comporta una resistencia de bajo nivel que afecta a todos los aminoglucósidos.
- La resistencia también puede ocurrir a través de impermeabilidad o eliminación activa mediante bombas de eflujo (AcrD).